La storia si divide fra tre personaggi: il detective Dave Toschi (Mark Ruffalo), il capo reporter di cronaca nera del San Francisco Chronicle Paul Avary (Robert Downey Jr.) ed il vignettista dello stesso quotidiano, Robert Graysmith (Jake Gyllenhall). Per ognuno di loro Zodiac diventerà un autentico incubo, un tassello importante della loro esistenza. L'ossessione per quel caso irrisolto dominerà la loro vita per oltre vent'anni, e per qualcuno segnerà la fine.

Il film restituisce questa atmosfera tesa ed ossessiva scegliendo una messinscena elegante e sobria, nella quale si incastra a dovere una narrazione per episodi, separati fra loro anche da diversi anni, segnalati unicamente dalle continue didascalie indicanti luogo e data.
In questo modo lo spettatore è parte integrante dell'indagine e la sua ossessione cresce insieme a quella dei protagonisti, tant'è che, pur conoscendo benissimo l'esito delle indagini, fino all'ultimo si spera nell'arresto del killer ed il senso di frustrazione che rimane alla fine è di quelli che fanno male allo stomaco.

Efficace e notevole il lavoro sugli attori, al di là del trio protagonista (con Gyllenhall che si conferma promessa da seguire con attenzione e Downey Jr. che fa le prove per gli Oscar) fa piacere il recupero di Elias Koteas (interprete caro ad Egoyan) e dell'ex Dr. Green di E. R. Anthony Edwards, oltre ad una schiera di caratteristi di vaglia.

Il film che da Fincher non ti aspetti: quasi pacato e matematico nello sviluppo, privo di gratuiti esperimenti visuali, efficace sotto il profilo della tensione.

Due i difetti che ne impediscono la nomina ad opera completamente riuscita. Il primo è la durata che, per quanto ben gestita, è eccessiva e finisce col dare spazio a scene francamente inutili. Il secondo limite è una derivazione del primo: in tanto materiale così dettagliatamente esposto non trova possibilità di sfogo un'autentica analisi dei personaggi (a parziale esclusione del vignettista di Gyllenhall). Tuttavia il film cerca di inserire qui e là stentorei dialoghi fra i protagonisti, quasi come se non se la sentisse di proseguire con la sola forza di ciò che sta esponendo.
Un pizzico di sperimentazione in più in mezzo a tanto, apprezzato, classicismo cinematografico, avrebbe forse giovato maggiormente.
Contrariamente a quanto tanti pensano, in ogni caso, non si tratta assolutamente del classico film sul serial killer (genere che il regista aveva dimostrato di saper padroneggiare a dovere con il già citato Se7en ), piuttosto siamo di fronte ad un serrato diario di un'ossessione, filtrato dagli sguardi di tre uomini molto diversi fra loro e ai quali il regista sembra continuamente chiedere di riuscire a cambiare all'improvviso la storia, magari risolvendo il caso di Zodiac.